肠·道 | 傅静远：同吃不同胖？同药不同效？问题在你，也在菌群
大家晚上好，我是来自荷兰格罗宁根大学医学研究中心的傅静远，现任系统医学教授。
今天非常感谢“肠·道”这个平台，让我有机会在这里与大家分享我的研究，以及对未来医疗的一些展望。
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关于系统医学，顾名思义，就是用系统的方法来研究人体的健康与疾病。
它涉及到大群体、大数据、基因组学的整合，基因与环境的相互作用，以及用动态和发展的方式来阐述疾病的起因和发展，以求达到最好的防治。
而我的研究重点在于，了解代谢的个体性差异，宿主与肠道菌群的相互作用，以及它们如何来影响我们的饮食和医疗。
说起我们的代谢，它可能是人体中最复杂的系统之一。距今为止，我们已知的代谢反应是有19,000多种，其中包括5600多种不同的代谢化合物，而人体有3700多种的基因参与我们的代谢。
而我们的代谢反应是丝丝相连、环环相扣的，形成了一个非常复杂的系统。一旦这个系统出现了某种的失调，就会引起各种各样人类的疾病。
现如今，已知有200多种人体的疾病与代谢有关。其中包括影响大众健康最广最深的Ⅱ型糖尿病、肥胖症、冠心病、癌症等，都与我们的代谢有着或多或少的联系。
那么如果要用一个比喻，来形容我们人体的代谢系统对健康的重要性，我往往喜欢把它比作一座城市的地铁。
就像北京的地铁一样，它四通八达，影响着这个城市活力。如果这个系统出现了问题，那么对这个城市的各个方向、各个方面，都会引起不同的影响。
而如果我们的代谢系统就像我们的地铁系统，那我们的代谢的调控就像是我们的火车。如果要让我们的代谢的动力火车能够正常的运行,我们需要各种不同的因素。
首先，我们需要建立铁轨。那就是我们人体的DNA，这个DNA铁轨系统，当我们出生时就已经建立好了。
但是很不幸运的是，这个系统却不是十全十美的。DNA的片段总共有31亿DNA碱基组成，其中1% 的碱基片段是存在个体差异的。
通过全基因组的关联分析，发现大概有数千个这样的多态性的片段与代谢及代谢疾病相关。因此这些多态性的片段，也正是我们DNA铁轨上的一些易碎的片段，它可以造成我们代谢列车翻车、脱轨的风险。
然而，我们却又不能改善这个系统，如何才能够减少我们翻车和脱轨的风险呢？我们可能需要其他的因素。
首先，也许需要好的能源，那就是我们健康的饮食。健康的饮食可以为我们的动力火车，提供好的动力，然后使我们的火车能运行得更加的平稳、更加的长久。
当然，车速也是非常重要的。如果车速过慢，那么这个系统就会锈掉、老化；如果车速过快，也有可能造成机械的劳损。
而速度的遥式控杆就在于我们司机,就是我们自己的个人。通过选择不同生活的方式，我们可以决定我们代谢的速度。
当然，在这个系统里，也不光光是我们自己。我们肠道中有上百万亿的细菌来帮助、协调我们代谢的平衡，它们就是我们代谢的协作者。
它们可以帮助我们消化食物，提供营养及其他有生物活性的分子，从而影响我们宿主的健康。
这些因素不是单个行动的，它们存在着非常复杂的相互作用。比如说，基因组和我们的肠道菌群就共同影响着我们饮食的代谢。
食物进入消化道以后，首先可能通过机械作用，比方说咀嚼，由大块变成小块；然后又在我们人体的自身的消化酶的化学作用下，分解成为小分子，而进入人体的吸收。
然而有一部分的食物却不能被人体直接吸收，而进入了我们的大肠，可能就由我们肠道的菌群来进行二次代谢。
肠道菌群中的细菌含有的基因总数，是我们人体基因总数的100倍以上。因此肠道细菌的代谢酶，可以极大的扩展我们人体的代谢能力，提供我们更多的活性因子，从而影响我们人体的健康。
举一个大家众所周知的例子，那就是高膳食纤维，对我们人体健康是有益的。然而膳食纤维的代谢主要是由细菌而完成的，它分解成为短链脂肪酸。
短链脂肪酸是肠上皮细胞的主要能量来源，它又可以维持肠道的酸碱平衡，抑制有害菌的生存。
短链脂肪酸也可以改善我们人体的免疫细胞因子，促进宿主的免疫反应；同时又可以通过脑肠轴的反应，影响我们的食欲而调节能量平衡，从而对肥胖以及代谢疾病都有着抑制作用。
肠道细菌不光光影响食物的代谢，而且也可以参与我们人体的代谢。我们举另外一个众所周知的例子，就是胆汁酸的肝肠循环。
胆汁酸主要是由肝脏代谢胆固醇而合成的初级胆汁酸，而初级胆汁酸可以进入我们的肠道，由肠道细菌进一步合成为次级胆汁酸。
然后次级胆汁酸又由门静脉回收到了肝脏，如此循环，一天内每个人大概能够完成6-10次这样的循环，我们称之为胆汁酸肝肠循环。
胆汁酸的肝肠循环可以影响脂类的吸收和消化、胆汁的分泌，减少结石的产生，因此增进各种各样的生物作用。
既然我们肠道影响的短链脂肪酸和胆汁酸都可以影响脂肪代谢，那么一个有趣的问题就被提出来了，那么我们人体的血脂，有多少与我们的肠道菌群相关呢？
血脂是一个非常重要的生理指标，它主要是指血液中胆固醇和甘油三酯的含量。
血脂如果过高，尤其是指低密度脂肪酸和甘油三酯，那么个体发生动脉粥样硬化、冠心病的风险也就更高。而高密度脂蛋白脂肪酸就可以降低这样的风险，我们称之为好的胆固醇。
血脂的个体差异不仅与我们的饮食有关，与我们的遗传有关，我们的研究表明，它也与我们的肠道菌群存在着密切的关联。
通过荷兰群体水平上的队列性的分析，我们建立了一个模型，通过宿主的年龄、 性别、遗传多态性以及肠道菌群，我们可以解释12%BMI（身体质量指数）的个体差异，17% 甘油三酯的差异和26%高密度脂蛋白、胆固醇的差异。
其中肠道菌群的贡献率大概是在4-6% 之间，与我们的宿主的基因组的贡献率相当甚至约高于后者。
虽然这只是个关联性的研究，我们还需要进一步的了解其中的因果关系，但是在临床上是有积极的意义的。
我们进一步想，肠道菌群到底是通过什么样的方式来影响我们血液的代谢，因此我们进行了进一步的分析。
一方面我们进行了宏基因组的测序，对肠道菌群500多种肠道代谢通路，进行了定性和定量的分析。
另一方面，我们又采用核磁共振的技术，通过高精细的血脂及其它代谢物的分析，同时经过33种与冠心病相关的血液代谢物的水平，我们构建了每个人在未来10年或15年之间，发生冠心病的代谢风险值。
通过关联性研究，我们发现肠道48个代谢物的通路，与血液代谢及其冠心病的风险是相关的。相对于低风险组，高风险组的肠道菌群有更低的甘露糖、谷氨酸和精氨酸的代谢水平。
但是相反，他们的肠道菌群呈现着更高的蛋氨酸的代谢能力，和丙二醇的降解能力。
蛋氨酸在人体内可以转化成同型半胱氨酸，从而导致血管内壁细胞的损失，引起炎症，从而增加心血管的疾病。
我们在群体水平上发现，蛋氨酸的代谢水平可以与许多冠心病的风险因子相关，比方说，不健康的血脂水平、低蔬菜水果的摄入以及高的血液炎症因子。
同时，通过与肥胖病人的比较，我们也发现在冠心病患者身上，他们的蛋氨酸的肠道水平，的确也高于非患病者的肥胖病人。因此进一步证明了它是与冠心病是有关联的。
另外例子就说是牛奶，它是我们补充蛋白和钙的一个重要来源。荷兰是世界平均身高最高的国家，除了遗传的因素以外，他们的高质量的奶制品的摄取,也是重要的一个因素。
近几年，中国奶制品的消耗量也在逐年的增加，2016年已达到了4000亿的销售额。
但是牛奶里，除了含有蛋白质、脂类和钙以外，还含有乳糖，而乳糖的降解需要乳糖降解酶。如果缺失乳糖降解酶，就会引起各种各样的乳糖不耐的反应，临床症状表现为腹痛、腹胀、腹泻、恶心、呕吐、便秘等。
而乳糖不耐实际上是一个全球性的健康问题，影响着全球65%的世界人口，其中尤其以亚洲和非洲人口为重。
其实90%的中国人口是缺少乳糖降解酶的，也就是说，以遗传学的角度来说，90%的在座的各位是无法消耗牛奶的。
那么，我们还能不能够喝牛奶呢？我想我们喝牛奶的比例远远高过10%。
我们研究发现一个很有趣的现象，在个体中，如果缺失乳糖降解酶，它们肠道中却具有更高的双歧杆菌的含量。双歧杆菌是一种益生菌，可以帮助降解乳糖，缓解乳糖不耐。
那我们就怀疑，那是不是如果我们个体缺少乳糖降解酶，那我们的肠道细菌会来帮忙呢？事实研究表明真是如此！
如果我们的个体在基因水平含有功能性的乳糖降解酶，那么我们并不需要依赖肠道的双歧杆菌来降解乳糖。
那么我们就不会发现，奶制品的摄取与我们肠道双歧杆菌具有什么相关显性，它们是没有关系的。
但是，如果我们的宿主的基因缺失了乳糖降解酶，那我们只能够依靠肠道的双歧杆菌，来进行降解我们的乳糖。
在这些人群里头，我们的确发现，如果双歧杆菌的含量更高，那么他们的奶制品的摄取量也相应的更高。说明我们的肠道菌群能够补充我们基因的缺陷，与我们基因组取长补短，共同影响我们的饮食代谢。
事实上，我们很多的饮食，包括药物都与我们的肠道，与我们的基因组都有关联。
我们通过系统性的分析发现，有60多种食品与肠道菌群相关，不单是包括水果、蔬菜、脂类、蛋白、碳水化合物的摄取，也包括烟、酒、茶、糖、红酒、啤酒，以及与各种烹饪方式都有关系，以及与食物摄取的频率、总量都有关系。
同时我们也发现，除了饮食以外，药物也是影响肠道菌群的一个重要的因素。
我们发现了19种常用药与肠道菌群有关，除了抗生素以外，像一些抗血压、降血脂、抗抑郁、降胃酸的药，都与我们的肠道有关。药物可能影响着我们的肠道，也可能我们的肠道影响着药物。
我们非常需要了解的一点，就是我们的肠道菌群就跟我们基因组一样，实际上是各不相同的，都是独一无二的。
正是因为这样的独特性，它们的相互作用也决定了我们代谢的差异性。充分认识到这种个体的差异性，是我们未来发展个性化饮食、个性化医疗的一个重点。
比方说，现在我们越来越进入了健康饮食定制的时代。
以以色列的个性化饮食项目为例，它通过大数量的餐后血糖的分析，来研究个体对食物反应的差异。
餐后血糖是指摄入饮食以后，我们血糖会升高，然后胰岛素分泌增加，从而血糖又降低，形成了一个餐后的血糖的峰值，而这个峰值的面积和大小，与我们摄取的食物的种类有关。
而以色列的研究表明，同样的食物，不同人的食用也会产生不同的峰值。比方说，比较饼干和香蕉，如果我们的血糖对它们是产生了比较低的反应（血糖峰值）的话，那就说明是更健康的食物。
那么，如果我想问在座各位，饼干和香蕉哪一个是更健康的食物？估计大家100% 都会选择香蕉，因为这是我们从小受到的教育。
然而，我们可以通过比较个体性的差异，发现有些人吃了香蕉以后，他的血糖反而升高得更高；而同样的人吃饼干，他的餐后的血糖却没有提高。那么对这个人而言，其实饼干是更健康的食物，而香蕉不是。
我们过去一直在追寻什么是最健康的饮食，也许这个问题不是一个正确的问题。也许我们应该问一问，什么对我而言、对你而言才是最健康的饮食？
这也说明着，我们经常在减肥人群中听到一个抱怨，为什么有些人又吃巧克力、又吃冰激凌，还那么瘦，而我就是喝水还长肉。这也许就是因为我们没有找到，对我而言最健康的饮食。
同样，药物也是一样的道理。
目前在各个疾病的领域，常规的药物的有效率，其实只有在50-60% 之间。有些治病的药物其实更低，比方说癌症药物只有大概30%。
随着药物基因组学的发展，我们可以通过基因型来选择什么样的药物，判断什么样的剂量是最合适的。
而药物的微生物学也在逐渐的兴起，因为不单是药物可以影响肠道，而且肠道也有可能直接参与药物的代谢，影响药物的药力及其毒性。
耶鲁大学最近有一篇文章，发表在Science《科学》杂志上面，就研究了肠道以及宿主对溴夫定的代谢的作用。
溴夫定是一种抗病毒药，主要是用于治疗急性带状疱疹，但是溴夫定的代谢可以产生一种肝毒性的代谢物，我们称之为BVU（乙烯基尿嘧啶）。
它这种肝毒性代谢物的转换，可能是由宿主完成，也可能是由肠道菌群来完成。
如果只有人体的基因组决定，那么也许我们要根据我们的基因组而避免使用溴夫定，因为它可能产生毒性。而如果是由肠道菌群产生的话，那么也许我们可以改变我们的肠道菌群，来减少药物的毒性。
他的研究表明，30% 的肝毒性是由我们的基因产生的，而70%的肝毒性是由拟杆菌的一种特定的酶而产生的。
通过基因调控改变这个酶，可以大大的降低药物的毒性。这也是提供了一个思路，如何来改变我们的肠道菌群，来提高药物的活性以及减少药物的毒性。
另外一个例子就是免疫疗法，现在是癌症治疗中的一个明星疗法。但是免疫疗法虽然广泛的应用于各种癌症的治疗，它的治愈率、反应率大概是25%左右。
通过比较免疫疗法的反应者和非反应者的肠道菌群，就发现在反应者的肠道菌群中，他们的肠道多样性更高，而且具有更多的有益菌，比方说是粪便杆菌、Akkermansia（阿克曼）菌。
如果你在通过免疫治疗时，也同时服用了抗生素，那抗生素就可以降低这些有益菌在肠道中的含量，而大大减少药力的效率。
或者通过粪便移植、口服Akkermansia（阿克曼菌）或其它的干预方式，提高这些有益菌在肠道中的含量，又可以增强我们免疫反应的效率。
因此，结合基因组学和宏基因组学，来实现个性化饮食和个性化医疗的呼声越来越高。
尤其在目前，全球范围内大数据的趋势越演越烈，医疗数据、医疗病历已经全面实行了数字化；同时智能手机、运动手环现在的普及，可以实时监测运动、心跳和各种身体因素；而各基因组学的数据收集，也被广泛的应用在了医学的预测上面。
同时，人工智能技术、机器学习技术，也在助力我们的医学应用进行大数据的整合，进行个体化疾病的预测和预防，以及找到最佳的治疗预测方案。
因此，所有这些技术的加和，使我们个性化饮食、个性化医疗的未来可期。
最后，我以国家地理杂志最新一期“未来医学”的封面作为结束。
那就是，我们每个人都是独特性的，认识到我们个体的差异性，这对于关注我们个体的健康、我们自身的健康，是一个非常重要的因素。
谢谢大家！
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